Эбола, Денге, вирус Зика. И одно лекарство от них

 

2018-12-19 17:00


Новости эпидемий: вирус Зика. лихорадка Зика 2016. Фото, видео, Вирус Эбола


В настоящее время нет лекарств для лечения вирусов Эбола, Денге или Зика. Эти болезни ежегодно заражают миллионы людей и приводят к тяжелым заболеваниям, врожденным дефектам и даже смерти. Ученые могут наконец изменить это. Они определили ключевые способы, благодаря которым три вируса захватывают клетки организма, и нашли, по крайней мере, одно потенциальное лекарство, которое может нарушить этот процесс в клетках человека.

Исследователи использовали метод, называемый картирование межбелковых взаимодействий, для исследования трех вирусов. Метод использует клетки человека в лабораторных чашках для создания карты каждой точки контакта между вирусными и человеческими белками.

Ученые, чья работа проводилась под эгидой Инициативы картирования патогенных микроорганизмов, выдвинутой Институтом количественных биологических наук (QBI) в UCSF, используют эти всесторонние карты для определения ключевых взаимодействий и пытаются убить инфекцию.

Мы использовали нашу стратегию систематического межбелкового взаимодействия на лихорадке Эбола, Денге и Зике, чтобы лучше понять, как эти три очень проблемных вируса захватывают, перестраивают и инфицируют клетки человека. Для меня самое интересное это понять, как один и тот же человеческий механизм захватывается, казалось бы, очень разными вирусами и разными патогенными белками. Но реагирует одинаково.
Руководитель двух исследований Неван Кроган. Доктор философии, старший научный сотрудник Института Гладстона, директор QBI в UCSF и профессор клеточной и молекулярной фармакологии в UCSF.

Сравнивая карту одного вируса с другой, исследователи могут найти человеческие белки, которые обычно являются мишенью для нескольких различных вирусов, и которые потенциально могут быть связаны с другими типами заболеваний человека.

Это означает, что воздействие на эти человеческие белки (которые можно считать слабыми сторонами человеческой биологии) может быть эффективным при лечении многих различных заболеваний. Например, Кроган и его команда обнаружили, что кандидат в лекарственные препараты, первоначально рассматриваемый для лечения рака, может успешно уничтожить инфекцию, вызванную этими вирусами.

Усиление защитных сил организма против лихорадки Эбола

Первое исследование группы, проведенное в сотрудничестве с доктором философии Кристофером Баслером в Университете штата Джорджия, выявило 194 взаимодействия между белками человека и вирусом Эболы. Ученые сосредоточили свое внимание на одной конкретной точке контакта между белком Эбола, называемым VP30, и человеческим белком, называемым RBBP6.

Сначала взаимодействие привлекло их внимание, потому что оно было наиболее значимым. Но RBBP6 оказался особенно интригующим белком, потому что он появился и в других белково-вирусных взаимодействиях. Это убедило Крогана в том, что белок играет важную роль в иммунной системе.

Оказывается, что RBBP6 имитирует другой белок вируса Эбола, называемый NP. VP30 и NP должны связываться друг с другом, чтобы вирус Эбола мог размножаться. Однако человеческий белок RBBP6 прерывает этот процесс, присоединяясь к VP30. Таким образом, блокируется связь между двумя белками Эбола, и RBBP6 эффективно останавливает репликацию вируса.

К их удивлению, исследователи не обнаружили, каким образом вирус атакует хозяина (в данном случае, клетки человека). Скорее, они нашли способ для хозяина отразить вирус.

Мы часто находим вирусные белки, которые эволюционировали, чтобы имитировать человеческие белки, но здесь все наоборот. Похоже, у нашего организма есть естественный способ борьбы с вирусом Эбола, и вирус не смог обойти его. Имейте в виду, у нас все еще нет хороших механизмов для борьбы с Эболой, но без этой защиты вирус был бы даже смертельным.
Джиоти Батра, доктор философии, один из первых авторов статьи и доктор наук в Гладстоне, ранее работал в лаборатории Баслера в штате Джорджия.

Чтобы проверить эту теорию, Батра работал с другим автором исследования Джуддом Хультквистом, доктором наук, который проводил исследование в качестве постдокторского стипендиата в лаборатории Крогана в Гладстоне и UCSF и в настоящее время является доцентом в Школе медицины Северо-Западного университета имени Файнберга. Вместе они спроектировали и вывели клетки человека, которые были или вообще лишены белка RBBP6, или содержали его в высоких концентрациях. Затем они заразили клетки вирусом Эбола. В клетках без защитного белка уровень заражения вырос в пять раз. Но клетки с избытком белка эффективно предотвращали заражение вирусом.

Команда Крогана в настоящее время работает над поиском лекарств, которые могут имитировать эффекты RBBP6 для борьбы с инфекцией Эбола.

Это ключевое взаимодействие. Вопрос в том, можем ли мы эффективно управлять им с фармакологической точки зрения, чтобы он имел терапевтическую ценность.
Руководитель двух исследований Неван Кроган. Доктор философии, старший научный сотрудник Института Гладстона, директор QBI в UCSF и профессор клеточной и молекулярной фармакологии в UCSF.

Победить Денге и вирус Зика

Во второй статье описывается как лаборатория Крогана работала с исследователями в Медицинской школе Икан на горе Синай и в Медицинском колледже Бэйлор. Они исследовали связанные вирусы Денге и Зика, которые передаются комарами и вызывают сходные клинические симптомы.

Ученые выдвинули гипотезу о том, что, если два вируса взаимодействуют с белками человека одинаковым образом, нацеливание на эти белковые взаимодействия может стать лучшим способом борьбы с инфекциями. Они также нанесли на карту взаимодействия между вирусом Денге и белками комаров, чтобы сравнить его с картами белков человеческого вируса.

Есть что-то действительно захватывающее в вирусе, который одинаково работает на двух совершенно разных организмах. Организмах человека и комара, которые разошлись на протяжении сотен миллионов лет эволюции. Вирус размножается практически одинаково как в клетках человека, так и в клетках комаров. Поэтому, если мы сможем сосредоточиться на общих частях этих клеток, которые эксплуатируются вирусом, мы могли бы определить потенциально мощную терапевтическую мишень.
Прия Шах, доктор философии, доцент кафедры химической инженерии, микробиологии и молекулярной генетики в Калифорнийском университете в Дэвисе.

Сравнивая три карты, ученые определили одно взаимодействие между вирусным белком NS4A и белком-хозяином SEC61. Известно, что SEC61 играет критическую роль при некоторых формах рака, и коллега Крогана из UCSF, Джек Тонтон, доктор философии, ранее разработал соединения, предназначенные для этих белков в качестве потенциальных противораковых лекарств. Когда соединения были добавлены к клеткам человека и комаров, они эффективно уничтожили инфекции Денге и Зика.

Мы разработали соединение и тестируем его на ранней стадии. Соединение обладает очень мощным противовирусным действием против клеток Зика и Денге в клетках человека и комаров. Теперь нам нужно настроить молекулу, чтобы оптимизировать ее безопасность и эффективность, прежде чем ее можно будет протестировать на пациентах.
Джек Тонтон, профессор кафедры клеточной и молекулярной фармакологии в UCSF.
Вот отличный пример использования соединения, первоначально разработанного для одной болезни, во взаимодействии с другими болезнями. Возвращаясь к общей картине: просматривая эти наборы данных и болезни, мы можем найти новые связи и инновационные решения.
Руководитель двух исследований Неван Кроган.

Понимание того, как вирус Зика вызывает микроцефалию

Хотя Денге и вирус Зика очень похожи, только вирус Зика вызывает разрушительную микроцефалию врожденного дефекта. Итак, в последнем эксперименте команда Крогана искала условия, в которых белки Зика взаимодействуют с белками человека, а белки Денге – нет.

Одно взаимодействие, которое особенно выделялось, проходило между белком Зика NS4A и человеческим белком ANKLE2, который важен для развития мозга. Мутации в ANKLE2 ранее были связаны с наследственной микроцефалией.

Ученые обнаружили, что белок Зика, по-видимому, угнетает функцию ANKLE2, что в конечном итоге ухудшает развитие мозга и приводит к микроцефалии. Исследователи планируют использовать эти знания, чтобы начать разработку способов нацеливания на ANKLE2 для предотвращения микроцефалии, связанной с вирусом Зика.

Ищем сходства

Эти два исследования дали ученым многообещающие результаты либо для разработки новых методов лечения Эболы, Денге и Зика, либо для перепрофилирования существующих. Ориентируясь на белковые взаимодействия, выявленные в двух исследованиях, особенно связанных с человеческими белками RBBP6 и SEC61, исследователи смогли уничтожить все три вируса, что стало решающим фактором для начала разработки потенциального лечения заболеваний.

Исследование будет продолжено в рамках Программы исследований вирусных и инфекционных заболеваний BioFulcrum в Гладстоне и Инициативы по картированию патогенных микроорганизмов в UCSF, которая недавно была поддержана центральным грантом от Национального института здравоохранения на 8 миллионов долларов США, чтобы сосредоточиться на туберкулезе и стафилококке. В рамках двух масштабных исследовательских программ ранее были составлены карты межбелковых взаимодействий для ВИЧ, туберкулеза, вируса гепатита С, вируса герпеса, вируса папилломы человека и хламидиоза.

Мы начинаем видеть, что белки, захваченные различными вирусами, это одни и те же. И даже больше. Те же самые белки часто мутируют при генетических болезнях, таких как рак и аутизм. Чем больше сходства мы можем найти между, казалось бы, не связанными заболеваниями, тем лучше мы можем определить методы лечения этих состояний.
Руководитель двух исследований Неван Кроган.

Автор: редакция www.sciencedaily.com

Перевод: Филипп Дончев

Ссылка на источник: https://www.sciencedaily.com/releases/2018/12/181213112131.htm


Источник: m.vk.com